Стерилитетът, обусловен от имунологични фактори и механизми, е комплексен и сложен медицински проблем.

Имунологичното безплодие /инфертилитетът, обусловен от имунологични фактори/ представлява нарушение на репродуктивната функция, дължащо се на унищожаването на сперматозоидите от образуваните антиспермални антитела в репродуктивната система на мъжа или жената. Неговата честота е около 10-15% при семейните двойки, страдащи от стерилитет, като е установено, че при мъжете този процент е около 15%, а при жените е двойно по-голям – 32%. Предмет на изследване на репродуктивната имунология са:

• Нарушения в имунитета, вследствие на прекарани гинекологични и андрологични /урологични/ болести, включително и хронични възпалителни процеси;
• Причинно-следствените връзки за образуване на антитела срещу собствените репродуктивни органи;
• Автоимунни заболявания, които водят до дефекти в процеса на зреене на сперматозоидите и оплождането на яйцеклетките /например повишени серумни нива на антитела спрямо компоненти на щитовидната жлеза/;
• Влиянието на имунологичния статус на майките върху формирането на функционалните системи на плода – например предразположеност към нервно-психични заболявания при деца под въздействие на определени антитела;
• Имунологични методи на лечение за определени вирусни заболявания в областта на гинекологията и андрологията /урологията/;
• Изучаване на имунни механизми, участващи в развитието на мъжките и женските полови клетки /гамети/, оплождането, бременността, раждането, послеродовия период, гинекологичните и андрологичните заболявания.
  
  

Причините за инфертилитет при жената, обусловен от имунологични фактори, могат да бъдат:

• Образуване на специфични антитела спрямо сперматозоидите в различните отдели на половия тракт: във влагалището, цервикалната слуз, ендометриума, маточните тръби, фоликулната течност;
• Автоантитела спрямо външната обвивка на яйцеклетките – т.нар. Zona pellucidа;
• Автоимунни поражения на яйчниците.
  
  

Най-важните антитела, които имат доказано влияние върху репродуктивния процес, са антиспермалните антитела, анти-зона пелуцида антителата, антифосфолипидните антитела и антиовариалните антитела. Всички изследвания се провеждат съгласно общоприетите стандарти на Световната здравна организация. Тестовете се повтарят неколкократно преди получаване на окончателен резултат в период от 3-4 седмици. Общоприети стандарти в лечението на инфертилитета, обусловен от имунологични фактори, са имуносупресивните методи, използване на сперматозоиди от донор, антибиотична терапия, прием на контрацептиви, венозни вливания на субстанции непосредствено преди започване или по време на ин витро процедурата.

Антиспермални антитела

Изоимунният отговор на еякулата в женския организъм се осъществява както чрез хуморални, така и чрез клетъчни фактори. Понастоящем са известни около 40 антигена в еякулата, които имат способността да предизвикват образуването на антитела в организма на жената. Освен това, налична инфекция в женските полови органи може да провокира образуване на антитела, както спрямо действащия инфекциозен агент, така и спрямо други антигени.

Всички видове хирургични интервенции в областта на женските репродуктивни органи /включително абразии/ представляват вид имунна атака спрямо женската полова система и способстват за образуването на антитела спрямо нея. Следва да се отбележи, че антиспермалните антитела, налични в кръвта на жената, са в тясна корелация с инфертилитета.

Антителата, които се образуват спрямо сперматозоидите и предизвикват тяхното унищожаване, са 3 вида: имуноглобулини клас IgG, IgA, IgM. Те могат да се съдържат и у двамата партньори – в серума на кръвта и в различните секрети и отдели на репродуктивната система на мъжа и на жената – в еякулата, цервикалната слуз, перитонеалната и фоликулната течност, вътрематочното съдържимо и т.н.

Степента на увреждане на сперматозоидите е в пряка зависимост от:

• Класа антитела – IgG, IgA, IgM;
• Количеството на изработените от имунната система антиспермални анитела, тяхната концентрация;
• Структурните елементи на сперматозоидите, които се увреждат от антителата.

В зависимост от комбинацията на тези увреждащи репродуктивната система фактори се наблюдават следните патологични състояния:

• Дефекти при образуването на сперматозоидите, водещи до олигозооспермия, тератозооспермия и азооспермия;
• Редукция на подвижността на сперматозоидите;
• Нарушена проходимост на репродуктивната система при мъжа и при жената;
• Потискане на процеса на взаимодействие на гаметите /мъжките и женските полови клетки/ в етапа на оплождане;
• Блокиране процеса на имплантация на ембриона.
  
  

Антиспермалните антитела биват: спермоимобилизиращи, спермоаглутиниращи и спермолизиращи. С помощта на непряк метод на имунофлуоресценция е възможно откриването на антиспермалните антитела и определените места на тяхното прикрепване към повърхността на сперматозоидите. Установено е, че основно антиспермалните антитела IgG се прикрепват към главичката и опашката на сперматозоидите, антителата IgA - към опашката и рядко към главичката, а за антителата IgM в повечето случаи е характерна локализация в опашката на сперматозоида. Антиспермалните антитела, прикрепени в областта на опашката на сперматозоидите, затрудняват единствено преминаването му през цервикалната слуз и като правило не оказват съществено влияние върху процеса на оплождане. Антителата, фиксирани към главичката на сперматозоидите, не нарушават неговата подвижност, но потискат способността на сперматозоидите да проникват през обвивката на яйцеклетката, правейки процеса на оплождане невъзможен.

При жените и трите класа имуноглобулини се откриват с еднаква честота. При мъжете по-често се образуват антитела клас IgG и IgA.

Причините за развитието на инфертилитет при мъжете, обусловен от имунологични фактори, могат да бъдат:

• Сексуално-трансмисивни инфекции /инфекции, предаващи се по полов път/ – гонорея, хламидийна инфекция и т.н.;
• Хронични възпалителни заболявания – простатит, епидидимит, орхит;
• Травми и операции на органите в малкия таз, скротума;
• Анатомични дефекти – инвагинална херния, варикоцеле, обструкция на семепроводите, крипторхизъм, усукване на тестисите, агенезия на семенните каналчета.

Причините за развитието на инфертилитет, обусловен от имунологични фактори, при жените могат да бъдат:

• Сексуално-трансмисивни инфекции /инфекции, предавани по полов път/ – гонорея, хламидийна инфекция и т.н.;
• Хронични възпалителни заболявания на женските полови органи;
• Генитална ендометриоза;
• Алергични заболявания.
  
  

В голям процент от случаите антиспермалните антитела, образувани в организма на жената, предизвикват локален имунен отговор. Най-често имунната реакция се проявява на нивото на маточната шийка. В по-малка степен в имунния отговор участват влагалището, ендометриумът и маточните тръби. Това е свързано с факта, че в слузестия слой на цервикалния канал се съдържат голямо количество плазмени клетки, способни да синтезират компоненти на IgA. Заедно с това е възможно да се открият и други имуноглобулини – IgG, имащи значение в генезата на имунологичното безплодие.

Клиничната диагноза на имунологичния фактор в етиологията на инфертилитета е доста комплицирана и се осъществява чрез паралелно изследване на двамата партньори чрез редица кръвни изследвания, анализ на семенната течност и цервикалната слуз.

Важни диагностични тестове за определяне на имунологичната съвместимост между партньорите е посткоиталния тест на Шуварский-Sims-Huhner и теста на Kurzrock-Mueller.

Принципите на лечение на имунологичния инфертилитет включват:

• Корекция на имунния статус на мъжа и жената – провежда се с цел редукция на количеството антиспермални антитела;
• Прием на андрогени като терапия при мъжете, страдащи от инфертилитет: факт е обаче, че антиспермалните антитела често предизвикват поражения в тази част от тъканта на тестисите, която синтезира хормона тестостерон, от който пряко зависи активността на образуваните сперматозоиди;
• Инсеминация на жената със сперматозоиди на мъжа чрез ендоскопски метод;
• Използване на асистирани репродуктивни технологии.

Съществуват няколко механизма, водещи до сенсибилизация на женския организъм спрямо еякулата:

• Генетична предразположеност;
• Сексуална активност във втората фаза на менструалния цикъл /пролиферативна фаза/ – липсва слуз в цервикалния канал, стромата на ендометриума е достатъчно кръвснабдена, което облекчава проникването на сперматозоидите в нейния субепителен слой и осигурява контакта им с комплементарните имунокомпетентни клетки;
• Налични инфекции, водещи до срив в концентрацията на инхибиторите на имунния отговор в семенната течност.

Антиспермалният имунитет може да се прояви чрез следните реакции:

• Образуване на хуморални антитела;
• Генеза на тъканни антитела;
• Ускорена фагоцитоза на сперматозоидите;
• Сенсибилизирани моноцити в маточната шийка и маточната кухина;
• Късна реакция на сенсибилизация по отношение инхибиране имплантацията на бластоциста или неговото разрушаване;
• Изхвърляне на сперматозоидите от сенсибилизираната кухина на матката посредством усилени съкращения на маточната мускулатура /маточни контракции/.
  
  

Антиспермални антитела в мъжкия организъм се образуват в резултат на вродени или придобити дефекти в гаметотестикуларната бариера при травма, инфекции или хирургична интервенция. Не е изключена и генетично обусловена етиология в генезата на антиспермални антитела при някои мъже.

При наличие на антиспермални антитела в семенната течност се наблюдава аглутинация на сперматозоидите, която възпрепятства тяхното проникване в маточната шийка, маточната кухина и маточните тръби, което води до безплодие. Изхождайки от тази констатация, е необходимо изследване на двамата партньори с цел откриване на имунологичната причина за инфертилитет, особено в случаите, при които не съществуват други причини за безплодие.

Установяването на наличието на антиспермални антитела е важен елемент от комплексната преценка на фертилния статус на партньорите и методите на терапия. Антиспермалните антитела оказват влияние върху отделните етапи на процеса на оплождане, показателите на спермограмата и върху функцията на сперматозоидите.

Анти-зона пелуцида антитела

Зона-пелуцида антигените по повърхността на яйцеклетките представляват гликопротеини и мукополизахариди, а антителата са имуноглобулини клас IgG. Установено е, че тези антитела при жените почти никога не се наблюдават едновременно с антиспермалните антитела. Необходимо е да се отбележи, че причина за инфертилитет от имунологичен характер при жената могат да бъдат автоимунни оофорити, които рядко възникват като самостоятелно заболяване и често се съчетават с други автоимунни патологични състояния.

Антифосфолипиден синдром

Имунната система на човека представлява бариера, генерираща антитела срещу бактерии и вируси. В етиологията на антифосфолипидния синдром са детерминирани определени механизми, при които имунната система започва да образува антитела срещу клетки и тъкани на собствения организъм. Този патологичен процес често е безсимптомен. Антифосфолипидният синдром бива първичен и придобит /вторичен/. Придобитият антифосфолипиден синдром е придружаващ фактор на други основни патофизиологични процеси. В определени случаи се касае за фамилна обремененост, но най-често се засяга отделен индивид. Наличието на антифосфолипидни антитела се доказва при пациенти с:

• Епилепсия;
• Тромбози на вени и артерии;
• Хабитуални аборти /често повтарящи се спонтанни аборти/;
• Foetus mortus /мъртъв плод/ във втория триместър на бременността;
• Преждевременно раждане на недоносени бебета;
• Прееклампсия през бременността;
• Мозъчни инсулти с развитие на обратим или необратим неврологичен дефицит;
• Преходни нарушения на мозъчното кръвоснабдяване;
• Трансверзални миелопатии;
• Синдром на Guillan-Barre и хорея.

Антифосфолипидният синдром е възможно да се прояви в корелация с:

• Болест на Адисон;
• Тромбоцитопения;
• Ендокардит на Либман-Сакс;
• Автоимунна хемолитична анемия;
• Идиопатична тромбоцитопенична пурпура;
• Синдром на Буд-Шиари;
• Хиперхолестеролемия;
• Тромбози на бъбречните вени;
• Вродени малформации на сърдечните клапи и други.
  
  

Положителният тест за специфични антитела и наличието на един от посочените по-горе симптоми и заболявания неопровержимо доказва наличието на антифосфолипиден синдром. Антифосфолипидните антитела биват 2 основни групи:

• Автоантитела срещу белтъчни кофактори /β2-гликопротеин I B2-GPI/-те потвърждават автоимунен процес, който е във фундамента на антифосфолипидния синдром;
• Автоантитела срещу фосфолипиди /кардиолипин/.

За да се постави окончателна диагноза за антифосфолипиден синдром, е необходимо тестът да се повтори след 8 седмици. Ако отново е положителен, неопровержимо се доказва наличието на антифосфолипиден синдром. При лабораторните изследвания също се установяват и други отклонения от нормалните стойности като: фалшиво положителен тест за сифилис, тромбоцитопения, активирано парциално тромбопластиново време и др. Клиничните признаци на антифосфолипиден синдром в комбинация с вида и серумните концентрации на специфичните антитела определят съответното лечение. В голям процент от случаите се провежда монотерапия с аспирин, а при по-тежки случаи се прилагат и имуномодулиращи средства и антикоагуланти.

При случаи на клинично доказана тромбоза се прилага хепарин с последваща поддържаща терапия с антикоагуланти под формата на таблетки. Абсолютно задължително е стриктно поддържане на антихипертензивната терапия, редукция на високите серумни нива на холестерола, както и прекратяване на тютюнопушенето. В клиничната лаборатория на нашия център се извършват изследвания за следните антифосфолипидни антинуклеарни антитела:

• Анти-кардиолипин IgG (aCl-IgG), IgM (aCl-IgM);
• Aнти-b2GPI-IgG, IgM;
• Анти-фосфатидил серин IgG, IgM;
• Анти-фосфатидил инозитол IgG, IgM;
• Анти-анексин IgG, IgM.
  
  

Антиовариални антитела

В етиологията на поликистозните яйчници, на ендометриозата, на преждевременната дисфункция на яйчниците, както и тази на резистентността на яйчниците към терапия и стимулация с хормони на фоликулогенезата, важна роля играят имунните фактори /цитокини, растежни фактори, антитела срещу структури на яйчниците/. Синтезата на автоимунни антиовариални антитела спрямо антигени на яйчниците е в тясна корелация с овариална дисфункция и инфертилитет. В определени случаи образуването им в организма на жената може да е елемент от цялостен патологичен процес – т.нар. полиендокринен автоимунен синдром, включващ автоимунен тиреоидит, диабет, болест на Адисон, миастения гравис. Имуннообусловените фактори нерядко са причина за неуспехи при IVF процедурите. Антиовариалните антитела включват:

• Антитела срещу антигените на Zona pellucida на яйцеклетките;
• Антитела срещу антигени на стероидсинтезиращите гранулозо-лутеинизиращи клетки.

« Обратно